2016年4月，我所祁宏与厦门大学帅建伟教授合作在《Medical Hypotheses》杂志发表了题为”Alzheimer’s disease via enhanced calcium signaling caused by the decrease of endoplasmic reticulum–mitochondrial distance”的论文，揭示了钙信号与阿尔茨海默症之间的关系。[文章链接]
  阿尔茨海默症是老年人群中最常见的一种痴呆症，其病程长、病死率高，给患者的家属带来沉重的经济及精神负担。虽然人们已经对此病就行了上百年的研究，但是它的发病机理尚存争议，目前流行的学说包括：β-淀粉样蛋白级联假说，内质网压力假说，线粒体级联假说，钙信号假说，等等。各种学说争论不休，但阿尔茨海默症的病理变化还是得到公认的，即大脑中与记忆和认知相关的神经细胞逐渐退化，这种退化很可能与细胞死亡有关。
  长期以来，人们一直认为钙离子的失调会引发阿尔茨海默症。最近的研究表明，内质网与线粒体之间增加的物质交流在此病的发生中发挥着重要作用。同时，我们最新发表的模型结果揭示，内质网与线粒体之间存在一个最优距离；当小于此距离时，内质网释放的钙离子增加，这使得进入细胞质和线粒体中的钙离子同时增加(Scientific Reports 5: 7984 ,(2015))。基于这3个重要的结论，结合已经发表的大量实验结果，我们提出了“内质网与线粒体之间距离的减少会通过增强的钙信号引发阿尔茨海默症”的假说。
  该假说认为：各种各样的病因会使得内质网与线粒体之间的距离减少，从而导致细胞质与线粒体中的钙离子同时过载。一方面，细胞质钙离子过载可以 1)过度激活依赖钙离子的酶，这些酶通过调节Bcl-2蛋白质家族的活性，导致线粒体外膜通透成孔，细胞色素c通过此孔释放出来，激活可破坏体内多种蛋白质的Caspase-3蛋白；2)通过激活Caspase-12间接激活Caspase-3；3)促进β-淀粉样蛋白的生成和聚合。这三个途径都会引发神经细胞凋亡。另一方面，线粒体钙离子过载会增加活性氧的生成，诱导线粒体通透性转换孔开放，促使神经元凋亡和坏死同时发生。负责记忆和认知功能的神经元若大量死亡(包括凋亡和坏死)，就会引发阿尔茨海默症。

  因此，我们的假说包含了目前流行的4种阿尔茨海默症发病机制学说中提到的主要元素，为更全面地了解其病理学提供了新的视角。
  山西大学复杂系统研究所祁宏(个人主页)为文章的第一作者，他与厦门大学帅建伟教授为该文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委青年基金(11504214:胞质钙信号调控细胞凋亡的动力学机制研究)和面上基金(31370830:内质网与线粒体相互调控的钙信号系统模拟)的资助。