2020年12月，我所题为“Roles of four feedback loops in mitochondrial permeability transition pore opening induced by Ca²⁺ and reactive oxygen species”的论文发表于国际非线性领域的权威期刊《Physical Review E》，阐明了钙离子(Ca²⁺)和活性氧(ROS)诱导的线粒体通透性转换孔(PTP)开放过程中四个反馈回路的作用。 [文章链接]

在正常生理情况下，适量的Ca²⁺进入线粒体会激活三羧酸循环以产生能量，同时生成少量ROS，引起PTP低通量且暂时开放，这对于维持细胞生命活动是必需的。但在病理条件下，过量的Ca²⁺涌入线粒体会产生大量ROS，引起PTP高通量且持续开放，导致细胞死亡。从动力学的角度来分析，PTP的这两种状态可以分别近似看成是振荡态和高稳态。

很多生物学研究表明Ca²⁺、ROS和PTP三者构成的前馈环(Qi and Shuai, Medical Hypotheses, 2016)存在四个反馈回路。ROS的产生依赖于Ca²⁺，ROS生成之后可进一步促进Ca²⁺流入线粒体，构成第一个正反馈回路(简写为F1)。ROS生成之后还可促进自身合成，构成第二个正反馈回路(简写为F2)。虽然Ca²⁺和ROS协同促进PTP的开放，但PTP的开放可导致Ca²⁺和ROS从线粒体中流出，导致它们的量减少，从而形成两个负反馈回路，分别简写为F3和F4。

这些错综复杂的关系给人们了解该系统的运行机制造成一定的困难，作者采用含3变量的微分方程组描述Ca²⁺和ROS调节PTP开放状态的动力学过程。针对12个理论上能产生振荡的模式的鲁棒性分析结果表明，虽然负反馈回路是系统产生振荡的前提条件，但正反馈回路对维持振荡的鲁棒性具有重要作用(上图)；其中F3 (F1)比F4 (F2)有更重要的贡献。进一步，针对包含4个反馈回路的模式的分岔分析结果表明，正反馈回路对PTP振荡的振幅有增强作用，而负反馈回路对振幅有减弱作用(下图)。此外，下调正反馈回路的强度可促使PTP由高稳态转变为振荡态，上调负反馈回路的强度有类似效果。

PTP处于振荡态有利于细胞存活，但处于高稳态时会导致细胞死亡。PTP过度开放会引起脑细胞大量死亡，从而导致阿尔兹海默症等神经退行性疾病，本研究阐明了如何调节四个反馈回路可以定量改变PTP的动力学行为，可能为这类疾病的防治提供一些思路。

祁宏副教授[个人主页]为该文的第一作者，他与徐瑞教授为共同通讯作者；山西大学的彭小龙副教授和许国平硕士以及厦门大学的帅建伟教授和李翔博士参与了此项工作。该研究得到了国家自然科学基金和山西省高等学校科技创新项目的资助。