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祁宏等在PCCP发表理论文章揭示凋亡体形成的分子机制
发布时间:2018-01-05

2018年1月,我所祁宏副教授与厦门大学帅建伟教授课题组合作在《Physical Chemistry Chemical Physics》杂志发表了题为"Optimal pathways for the assembly of the Apaf-1·cytochrome c complex into apoptosome"的论文,揭示了凋亡体形成的分子机制。[文章链接]

细胞凋亡是细胞死亡的主要方式,在多细胞生物体的生长发育和维持细胞数量的动态平衡中发挥着重要作用。异常的细胞凋亡往往会引起机体异常:凋亡不足会引发癌症,凋亡过量则会导致阿尔兹海默症、帕金森综合症等神经退行性疾病。

细胞凋亡主要通过两种途径,即外途径和内途径发生。这两种途径均依赖于大的复合体,前者依赖于DISC复合体,后者依赖于凋亡复合体(Apoptosome,又称凋亡体)。凋亡体的形成被认为是内途径细胞凋亡发生的关键事件。当细胞受到凋亡刺激时,位于线粒体膜间隙的细胞色素 c (cytochrome c)释放到细胞质中,与单体形式的凋亡蛋白酶活化因子1 (简称Apaf-1)结合,引起Apaf-1构象改变,随后在ATP或dATP的参与下,七个Apaf-1·cytochrome c复合物(以下简称AC)组装成“车轮状”的凋亡体。凋亡体形成后引发Caspase级联反应,最终导致细胞凋亡。

为了揭示凋亡体形成的分子机制,以王晓东和施一公为代表的生物学家进行了大量系统、深入的研究,他们阐明了凋亡体的组成成分、三维结构以及凋亡体如何介导Caspase-9激活等基本问题。关于七个AC如何一步步地组装成凋亡体这一问题却鲜有研究。



       基于这些生物学事实,结合相关的生化实验数据,针对从细胞色素 c释放到凋亡体形成这一过程,我们构建了数学模型,并重点关注AC如何组装成凋亡体这一细节。我们提出从一个AC单体组装成七聚体的凋亡体有11条基本路径,并穷举了由它们任意组合而成的2047种组装途径。通过数学分析和数值模拟,我们发现了两条最受细胞青睐的基本路径(10和11),并结合实验观测结果,综合考虑转化效率和速度两项指标,最终找到52种最优组装途径。因此,我们的研究不仅首次对凋亡体的组装过程进行了理论方面的全面分析,而且可为生物体内存在众多的多聚体的组装过程提供研究思路。

山西大学复杂系统研究所祁宏副教授(个人主页)为文章的第一作者,厦门大学帅建伟教授为该文的通讯作者。帅建伟教授课题组的蒋昱、蒋科、李霖熙在编程方面有重要贡献,尹智勇在数学分析方面有重要贡献。该研究主要得到国家自然科学基金委青年基金(11504214:胞质钙信号调控细胞凋亡的动力学机制研究)和面上基金(11675134:受体相互作用蛋白R1P1调控细胞死亡方式的机制研究)的资助。

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